En 1156, y tras lentas negociaciones para resolver el testamento de Alfonso 1 en favor de las órdenes militares, se funda en Calatayud la casa y encomienda del Santo Sepulcro. Si se exceptúan las caballerizas y los restos del claustro mudéjar del siglo XIV, nada se ha conservado de épocas medievales. Los imponentes volúmenes del edificio actual corresponden a las obras realizadas entre 1605 y 1613, Y se deben al arquitecto Gaspar de Villaverde. Se trata de una iglesia de ladrillo, con tres naves, la central más ancha y alta que las laterales, crucero alineado y presbiterio profundo para alojar el coro, con ábside semicircular. La fachada monumental de los pies, con tres puertas, remata en frontón y va flanqueada por dos torres, adosadas a los dos lados.

Al interior, las naves van separadas por pilares cruciformes de orden toscano, y se abovedan con cúpula con linterna sobre tambor en el crucero, lunetos en presbiterio, brazos del crucero y nave mayor, y aristas en las naves laterales. Constituye uno de los primeros ejemplos de la arquitectura protobarroca en Aragón, derivada de lo viñolesco, y es obra arquitectónica de gran trascendencia. En el altar mayor hay un excelente baldaquino, formado por seis columnas de orden compuesto, en mármoles, para albergar una talla de Cristo yacente; es obra dieciochesca, de hacia 1772, de la que se conservan en el Museo de Arte Sacro un alzado y una sección, y que se suele atribuir al escultor de Calatayud, Félix Malo.

Los ocho retablos de las naves laterales, aunque de idéntica tipología corresponden a dos épocas diferentes, todos dedicados en un programa común a la Pasión y muerte de Cristo. Seis de ellos fueron costeados por el prior Juan de Palafox (+ 1620), cuyas armas llevan, y dedicados a la Oración en el d Huerto, Coronación de espinas, Piedad, Descendimiento, Camino del Calvario y Flagelación; según Rubio Semper serían contratados hacia 1615 por el taller de los escultores Francisco del Condado y Juan de Velasco, y fueron dorados por el pintor Francisco Florén en 1626. Los otros dos retablos, sufragados por el prior Francisco Yago de Soria, y dedicados a la Entrada en Jerusalén y Cristo ante Caifás, fueron contratados en 1658 por el escultor Bernabé de Jáuregui y el ensamblador José de Campo, y dorados en 1664-66 por Miguel Colás. La sillería del coro, dispuesta tras el altar mayor, es obra de 1640, de los escultores Pedro Virto y Bernardo Vililla, aun- que enriquecida con detalles ornamentales dieciochescos.

Del resto del tesoro artístico merecen citarse las cuatro tallas que representan la Asunción, San Jorge, San Miguel y San José, en la capilla de la izquierda, antigua sacristía; son obra fina dieciochesca, traídas de Roma, y procedentes de la iglesia de Santiago.